1.Градът на полуострова
Месемврия е стар гръцки град на тесен полуостров, а в ранновизантийско време е един от градовете на провинция Хемимонт заедно с Анхиало. Руините на множество църкви и манастири, повечето от V–VI век, надгробни плочи, надписи и съкровища говорят за богатото му християнско минало. Гърците в града живеят без прекъсване от основаването му като колония, което ще наложи своя отпечатък и върху средновековната му история.
През Средновековието градът е прочут с църквите си, чиито фасади, подобно на тези в Търново и Червен, са украсени с декоративна керамика. Особено богата е украсата на църквата „Св. Йоан Алитургитос“ (Неосветени), под чиито „ломбардски“ арки са изваяни акантови листа и два симетрично обърнати лъва. През 70-те години на XI век, по същото време когато павликянинът Лека вдига бунт в Средец, в Месемврия смут сее някой си Добромир; двамата дори замислят общо въстание срещу империята.
2.Княжеството на Мицо (1256–1263)
В междуособиците след убийството на Михаил II Асен царският зет Мицо, женен за сестрата на убития цар, предявява претенции за престола. Болярите му противопоставят Константин Тих; Мицо губи борбата и се оттегля във владенията си в Месемврия, където създава малко отделно княжество в Югоизточна България. Оттам той продължава да притеснява Константин, който веднъж, притиснат в Станимака, се спасява само с помощта на ромейски войски.
В края на 1262 или началото на 1263 г. Константин Тих решава да премахне съперника и обсажда Месемврия. Мицо търси помощ от Византия, която тъкмо се готви за голям поход срещу България. През 1263 г. първата византийска армия тръгва по Черноморието, прогонва обсаждащите българи и води преговори с Мицо, който предава Месемврия срещу владения в Мала Азия. Пахимер пише, че това става едновременно с превземането на Пловдив от втората ромейска армия — затова днес събитията се датират в 1263, а не в 1260 г.
3.Месемврия като зестра и прицел (1263–1332)
Загубата на Месемврия и Анхиало е главната обида на България срещу Византия. През 1268 г. Михаил VIII предлага мир: овдовелият Константин Тих да вземе за съпруга племенницата му Мария, която ще донесе като зестра двата черноморски града. Сватбата е отпразнувана вероятно през 1269 г., но градовете остават обект на спор. По време на смутовете на Ивайловото въстание именно в Месемврия намира кораб Иван III Асен, който в края на 1279 г. тайно бяга от Търново за Константинопол.
През 1304 г. Теодор Светослав разбива византийска армия в Югоизточна Тракия и вероятно си връща Месемврия и Анхиало — ако не тогава, то през следващата година. При междуцарствието след смъртта на Георги II Тертер през 1322–1323 г. византийците получават чрез доброволно подчинение на местните жители дълга ивица земя от Сливен до Месемврия — до голяма степен заради гръцкия характер на населението. Когато Иван Александър си връща крайбрежието през 1331 г., във византийска власт остава само Месемврия; едва с мира от 1332 г. империята признава българското владение над двата черноморски града.
4.Градът на Иван Александър (1332–1366)
При Иван Александър Месемврия е български град с важно място в търговията. Венецианците имат колония тук още от края на XIII век, а договорът с Венеция от 1346–1347 г. урежда отношенията им с царя. Иван Александър издава няколко гръцки грамоти, отнасящи се до Месемврия, сред тях хрисовула за манастира „Св. Никола“ край града. Името му стои и в гръцкия надпис върху иконата на Богородица Елеуса от Несебър. Тук служи и загадъчният негов вуйчо Теодор Комнин Дука Синадин Палеолог, известен като комендант на Месемврия, преди да заеме постове в Константинопол, Епир и Солун.
През 1364 г. Йоан V Палеолог предприема изненадващ поход по Черноморието: ромеите превземат Анхиало и обсаждат Месемврия откъм сушата, където вдигат обсадна кула, и с кораби откъм морето. Иван Александър отговаря с оръжие, което византийците вече познават — изпраща под стените „собствената си войска“ и наети с пари „варвари от Тракия“, т.е. турци, и обсадата се проваля.
5.Амедей Савойски и краят на българската власт (1366)
Две години по-късно българският цар задържа Йоан V във Видин. Отговорът идва от Запада: на 4 октомври 1366 г. граф Амедей VI Савойски тръгва с 14 кораба към българското крайбрежие, завзема Ахтопол, Созопол и Скафида, а на 21 октомври влиза в Анхиало и Месемврия. Преговорите, последвали неуспешната обсада на Варна, водят не само до освобождаването на императора, но и до отстъпването на двете пристанища на Византия. От Месемврия на юг черноморските градове минават окончателно под византийска власт.
Градът остава византийски и през следващото столетие, когато е част от апанажа на императорските родственици по крайбрежието. През април 1441 г. тук тайно пристига Павел Асен, един от последните потомци на Асеневци, с дъщеря си Теодора, която в Месемврия се омъжва против волята на императорското семейство за деспот Димитър Палеолог.